技術標準解析 - CDE納米藥物質量控制研究指導原則解讀

測量不同粒度指標對樣品配方變化的敏感性是作為參數選擇的重要依據之一。圖1中使用激光衍射法（馬爾文帕納科的Mastersizer）測量混合了不同比例細顆粒的樣品，顯示了隨著細顆粒含量增加不同粒徑指標的變化。

圖1. 不同粒度指標對細顆粒含量的敏感性

這個例子中，顯然Dv10和D[3,2]只在細顆粒含量占比低于10%時對粒徑有相應的敏感性，而Dv90在細顆粒含量高于40%時能反映出粒徑的變化。相比之下，Dv50和D[4,3]始終表現出對粒徑變化好的表征效果，因此建議采用Dv50和D[4,3]制定粒徑控制標準較為合適。

激光衍射等技術具有出色的重復性、重現性和穩定性，能夠提供高質量的數據。高重復性意味著在相同系統上運行的同一樣品獲得的結果一致，因此測量結果的好壞更多的取決于樣品分散的重現性。重現性是一個更嚴格的參數，用于量化由操作員、樣品、時間和儀器變化引入的誤差；采樣方法也至關重要。測量誤差直接影響標準制定中偏差的設定。

圖2粒度分布曲線，紅色實線是典型讀數，黃色和橙色虛線表示偏差范圍。如果該產品的標準規定是Dv50 =10 μm，那么圖中對應的測量誤差是+/- 5%。但是，不能因此就錯誤的以為小于10 μm的偏差也是該數值。如果標準規定樣品中小于或等于10 μm的顆粒累積體積分布百分比為50%，測量誤差就是+/-14%。

圖2 測量精度受指標規定的影響。

隨著測量誤差的增加，測量結果更不可靠。這很容易理解，但在標準制訂中并沒有充分考慮這一點。以下是一個片劑混合物的標準要求（Evolutions in Direct Compression, Douglas McCormick, Pharmaceutical Technology, April 2005. Pg 52-62）：

Dv10 > 30 μm

D[4,3] > 80 μm

Dv90 < 1000 μm

上述標準設定沒有考慮到任何由測量引入的誤差，只是描述了理想的結果。參照USP<429>的要求，中位值Dv50 RSD≤10%，兩側值Dv10和Dv90 RSD≤15%。那么 30 μm樣品允許的Dv10最大測量值是34.5 μm（誤差15%）。如果想確保樣品的實際Dv10大于30 μm，需要調整相應的指標要求。調整后如下:

Dv10 > 34.5 μm

D[4,3] > 88 μm

Dv90 < 850 μm

精度較低的方法則需要制定更嚴格的粒度標準。因此建議使用重現性更高的儀器和開發更穩定的方法。